Foi realizada uma análise de QSAR-2D com três descritores sobre a afinidade de ligação a receptor no citosolo humano. Um conjunto de vinte e três progesteronas foi dividido em um conjunto de treinamento de dezesseis compostos e em um conjunto de teste de sete compostos. O método quântico semi-empírico RM1 foi usado para calcular a geometria e algumas propriedades moleculares. O software DRAGON também foi usado para produzir descritores. O software MobyDigs foi usado para selecionar descritores e construir modelos QSAR. O melhor modelo de QSAR foi construído para o conjunto de treinamento usando regressão linear múltipla com três descritores, PW2, Mor15m e GAP-10, resultando em r² = 0,886, q² = 0,805, q²boot = 0,723, e q²ext = 0,666. Um conjunto de nove progesteronas adicionais que não foram usadas para construir o modelo QSAR foi empregado para validação externa resultando em q²ext = 0,403. A validação também foi feita com funções de aptidão RQK. Foi mostrado que o modelo QSAR satisfaz todos os critérios requeridos para validação, indicando que o modelo de regressão é aceitável. Dois modelos QSAR-3D foram construídos: o primeiro para avaliar o poder preditivo e o segundo para ser analisado. O poder preditivo obtido com o conjunto de nove compostos para avaliação externa foi q²ext = 0,476. Usando a representação gráfica dos coeficientes de regressão de PLS, correspondendo às interações espacial e eletrostática, foi possível obter uma interpretação mecânica. Foi mostrado que QSAR-2D e 3D juntos satisfazem todos os seis requerimentos do Princípio de Setubal (Princípio de OECD). A partir das informações obtidas pelo QSAR-3D foram construídas quatro novas progesteronas. As atividades de afinidade de ligação ao receptor destes novos compostos foram várias vezes maiores que qualquer uma do conjunto de vinte e três progesteronas já estudado.
A 2D QSAR analysis with three descriptors of binding affinity to human cytosol receptor was performed. The set of twenty-three progestins was divided into a training set of sixteen molecules and a test set of seven molecules. The quantum chemical RM1 semiempirical method was used to calculate geometry and some molecular properties. DRAGON software was also use to produce descriptors. MobyDigs software was used to select descriptors and build QSAR models. The best 2D QSAR model was constructed for the training set with multiple linear regression (MLR) using three descriptors , PW2, Mor15m, and GAP-10, resulting in r² = 0.866, q² = 0.805, q²boot = 0.723, q²ext = 0.666. A set of nine additional progestins that were not used for model building was used for external validation resulting q²ext = 0.403. The QSAR model was also validated by RQK fitness functions. It was shown to satisfy all the required criteria for validation. Two 3D QSAR models were built, first, to estimate predictive power, second, to analyze it. The predictive power of the 3D QSAR obtained with the nine external validation compounds was q²ext = 0.476. Based upon the graphical representation of PLS regression coefficients corresponding to steric and electrostatic interactions, it was possible to obtain a mechanistic interpretation. Thus the 2D and 3D QSAR together satisfy all the six Setubal Principles (OECD principles). Based upon the information obtained from the 3D QSAR analysis, the structures of four new progestins are proposed. Their receptor binding activities are estimated to be several times more potent than the most potent progestin of the twenty-three studied.
